Activité préclinique de l'inhibiteur de la tyrosine kinases sélectif HER2 Tucatinib en tant qu'agent unique ou en combinaison avec le trastuzumab ou le docétaxel dans des modèles de tumeurs solides

HER2 est un récepteur de tyrosine kinase transmembranaire qui facilite la croissance cellulaire, la différenciation et la survie. HER2 est surexprimé dans environ 20 % des cancers du sein et dans des sous-ensembles de cancers gastriques, colorectaux et œsophagiens. Tant les anticorps que les médicaments à petites molécules ciblant HER2 et bloquant son activité de tyrosine kinase sont efficaces dans le traitement des cancers dirigés par HER2. Dans cet article, nous décrivons les propriétés précliniques du tucatinib, un inhibiteur de tyrosine kinase ciblé sur HER2, disponible par voie orale et réversible. Dans des expériences biochimiques et de signalisation cellulaire, le tucatinib inhibe l'activité de la kinase HER2 avec une puissance à un chiffre en nanomolaire et offre une exceptionnelle sélectivité pour HER2 par rapport au récepteur de tyrosine kinase apparenté EGFR, avec une amélioration de plus de 1 000 fois de la puissance pour HER2 dans des essais de signalisation cellulaire. Le tucatinib inhibe fortement la transduction du signal en aval de HER2 et HER3 via les voies MAPK et PI3K/AKT et est sélectivement cytotoxique dans des lignées cellulaires de cancer du sein amplifiées pour HER2 in vitro. In vivo, le tucatinib est actif dans plusieurs modèles de tumeurs HER2+ en tant qu'agent unique et montre une activité antitumorale améliorée en combinaison avec le trastuzumab ou le docétaxel, entraînant des taux améliorés de régression tumorale partielle et complète. Ces données précliniques, combinées aux résultats de l'essai clinique de phase I du tucatinib démontrant une sécurité et une activité préliminaires, établissent les propriétés pharmacologiques uniques du tucatinib et soulignent le raisonnement pour étudier son utilité dans les cancers HER2+. ABSTRACT GRAPHIQUE : http://mct.aacrjournals.org/content/molcanther/19/4/976/F1.large.jpg.