Maladie du foie gras non alcoolique (NAFLD) – pathogenèse, classification et effet sur les enzymes de métabolisme médicamenteux et les transporteurs

La maladie du foie gras non alcoolique (NAFLD) est un spectre de troubles hépatiques. Elle est définie par la présence de stéatose dans plus de 5 % des hépatocytes avec peu ou pas de consommation d'alcool. La résistance à l'insuline, le syndrome métabolique ou le diabète de type 2 et les variants génétiques de PNPLA3 ou TM6SF2 semblent jouer un rôle dans la pathogenèse de la NAFLD. La progression pathologique de la NAFLD suit de façon provisoire un processus en « trois frappes », à savoir la stéatose, la lipotoxicité et l'inflammation. La présence de stéatose, de stress oxydatif et de médiateurs inflammatoires comme TNF-α et IL-6 a été impliquée dans les altérations des facteurs nucléaires tels que CAR, PXR, PPAR-α dans la NAFLD. Ces facteurs peuvent entraîner une expression et une activité altérées des enzymes de métabolisme médicamenteux (DME) ou des transporteurs. Les preuves existantes suggèrent que l'effet de la NAFLD sur CYP3A4, CYP2E1 et MRP3 est plus cohérent à travers les études sur les rongeurs et les humains. L'activité de CYP3A4 est régulée à la baisse dans la NASH tandis que l'activité de CYP2E1 et du transporteur d'efflux MRP3 est régulée à la hausse. Cependant, il n'est pas clair comment la majorité des CYP, UGT, SULT et transporteurs sont influencés par la NAFLD, que ce soit in vivo ou in vitro. Les altérations associées à la NAFLD pourraient constituer une source potentielle de variabilité médicamenteuse chez les patients et pourraient avoir de graves implications pour la sécurité et l'efficacité des xénobiotiques. Dans cette revue, nous résumons les effets de la NAFLD sur la régulation, l'expression et l'activité des principaux DME et transporteurs. Nous discutons également des mécanismes potentiels sous-jacents à ces altérations.