L'inhibition spécifique du foie de l'ATP-citrate lyase par l'acide bempédoïque diminue le LDL-C et atténue l'athérosclérose

Malgré l'utilisation généralisée des statines pour réduire le cholestérol lipoprotéine de basse densité (LDL-C) et le risque cardiovasculaire athérosclérothique associé, de nombreux patients n'atteignent pas une diminution suffisante du LDL-C en raison d'effets secondaires liés aux muscles, ce qui indique que de nouvelles stratégies de traitement sont nécessaires. L'acide bempédoïque (ETC-1002) est une petite molécule destinée à abaisser le LDL-C chez les patients hypercholestérolémiques, et a déjà été montré qu'elle module à la fois l'activité de l'ATP-citrate lyase (ACL) et de la protéine kinase activée par l'AMP (AMPK) chez les rongeurs. Cependant, son mécanisme d'abaissement du LDL-C, son efficacité dans les modèles d'athérosclérose et sa pertinence chez l'homme ne sont pas connus. Ici, nous montrons que l'ETC-1002 est un prodrogue qui nécessite une activation par l'acyl-CoA synthétase-1 à très longue chaîne (ACSVL1) pour moduler les deux cibles, et que l'inhibition de l'ACL conduit à une régulation à la hausse des récepteurs LDL, à une diminution du LDL-C et à une atténuation de l'athérosclérose, indépendamment de l'AMPK. De plus, nous démontrons que l'absence d'ACSVL1 dans le muscle squelettique fournit une base mécanistique pour que l'ETC-1002 puisse éventuellement éviter la myotoxicité associée au traitement par statines.