Acides gras, éicosanoïdes et agents hypolipidémiants identifiés comme ligands des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes par un test de ligand de récepteur dépendant des coactivateurs

Les récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR) sont des récepteurs hormonaux nucléaires contrôlant l'expression des gènes impliqués dans l'homéostasie lipidique. Les PPAR activent la transcription des gènes en réponse à divers composés, y compris les médicaments hypolipidémiants ainsi que des acides gras naturels. Parmi la pléthore d'activateurs des PPAR, l'analyse de Scatchard des interactions ligand-récepteur n'a jusqu'à présent identifié que quatre ligands. Ce sont l'agent chimiotactique leucotriène B4 et le médicament hypolipidémiant Wy 14,643 pour le sous-type alpha, ainsi qu'un métabolite de prostaglandine J2 et des thiazolidinediones antidiabétiques synthétiques pour le sous-type gamma. Sur la base de l'hypothèse selon laquelle la liaison du ligand au PPAR induirait des interactions du récepteur avec des coactivateurs transcriptionnels, nous avons développé un nouveau test de capteur de ligand, appelé test de ligand de récepteur dépendant des coactivateurs (CARLA). Avec CARLA, nous avons filtré plusieurs ligands candidats naturels et synthétiques et avons identifié des acides gras et des métabolites naturels ainsi que des médicaments hypolipidémiants comme de véritables ligands des trois sous-types de PPAR de Xenopus laevis. Nos résultats suggèrent que les PPAR, par leur capacité à interagir avec un certain nombre de composés structurellement divers, ont acquis des propriétés de liaison aux ligands uniques parmi la superfamille des récepteurs nucléaires qui sont compatibles avec leur activité biologique.