Avantage des allèles divergents aux gènes MHC humains : Signatures de sélection passée et en cours

Les gènes hautement polymorphes du complexe majeur d'histocompatibilité (MHC) jouent un rôle clé dans l'immunité adaptative. L'avantage des allèles divergents, un mécanisme de sélection équilibrante, est proposé pour contribuer à leur polymorphisme exceptionnel. Il suppose que les génotypes MHC avec des allèles plus divergents permettent une présentation d'antigènes plus large aux cellules effectrices immunitaires, augmentant ainsi l'immunocompétence. Cependant, la corrélation directe entre la divergence de séquence par paires et le répertoire correspondant de peptides liés n'a pas été étudiée systématiquement à travers différents gènes MHC. Ici, nous avons étudié cette relation pour cinq gènes MHC humains classiques clés (antigène leucocytaire humain ; HLA-A, -B, -C, -DRB1, et -DQB1), en utilisant la prédiction de liaison computationnelle spécifique aux allèles pour 118 097 peptides dérivés d'une large gamme de pathogènes humains. Pour les cinq gènes MHC humains, la distance génétique entre deux allèles d'un génotype hétérozygote était positivement corrélée avec le nombre total de peptides liés par ces deux allèles. Conformément à la principale voie de présentation d'antigènes des molécules MHC de classe I, les allèles HLA-B et HLA-C ont montré des corrélations particulièrement fortes pour les peptides dérivés de pathogènes intracellulaires. Il est intéressant de noter que ce biais coïncide avec des compositions protéiques distinctes entre les pathogènes intracellulaires et extracellulaires, suggérant peut-être une adaptation des molécules MHC I pour présenter spécifiquement des peptides intracellulaires. Enfin, nous avons observé des corrélations positives significatives entre la divergence moyenne d'un allèle et sa fréquence dans la population. Dans l'ensemble, nos résultats soutiennent l'avantage des allèles divergents comme un mécanisme quantitatif significatif par lequel la sélection médiée par les pathogènes conduit à l'évolution de la diversité MHC.