Élimination protéasomale et lysosomale des protéines sécrétoires défectueuses : voies de dégradation associées au réticulum endoplasmique (ERAD) et de dégradation associée aux lysosomes à partir du réticulum endoplasmique (ERLAD)

Environ 40 % des protéines des cellules eucaryotes sont insérées de manière co- ou post-traductionnelle dans le réticulum endoplasmique (RE), où elles atteignent leur structure native avec l'aide des chapérons moléculaires résidents et des enzymes de repliement. Par la suite, ces protéines sont sécrétées par les cellules ou sont transportées vers leurs lieux de fonction à la membrane plasmique ou dans les organelles des compartiments sécrétoires et endocytaires. Les polypeptides qui ne sont pas délivrés dans le RE (protéines mal localisées, MLPs) sont rapidement détruits par les protéasomes cytosoliques, avec l'intervention de la protéase membranaire ZMPSTE24 s'ils restent piégés dans le système de translocation SEC61. Les protéines qui pénètrent dans le RE mais n'atteignent pas la structure native sont rapidement dégradées pour prévenir l'accumulation toxique de produits géniques aberrants. Le RE ne contient pas d'appareils de dégradation et la majorité des protéines mal repliées générées dans ce compartiment biosynthétique sont disloquées à travers la membrane pour être dégradées par les protéasomes cytosoliques 26S par des mécanismes et des voies collectivement définis comme dégradation associée au RE (ERAD). Les protéines qui n'engagent pas les facteurs ERAD, qui entrent dans des agrégats ou des polymères, qui sont trop grandes, affichent des caractéristiques chimico-physiques qui empêchent la dislocation à travers la membrane du RE (protéines mal repliées résistantes à l'ERAD) sont livrées à l'endolysosome pour clearance, par des mécanismes et des voies collectivement définis comme dégradation associée aux lysosomes à partir du RE (ERLAD). Des preuves émergentes nous conduisent à proposer l'ERLAD comme un terme parapluie qui englobe les voies autophagiques et non autophagiques activées et engagées par les protéines mal repliées résistantes à l'ERAD générées dans le RE pour livraison à des endo-lysosomes dégradatifs.