Les histones désacétylases de classe IIa pilotent la glycolyse induite par les récepteurs de type Toll et les réponses inflammatoires des macrophages via la pyruvate kinase M2

Les histones désacétylases (HDACs) entraînent une inflammation médiée par les cellules immunitaires innées. Ici, nous identifions les HDACs de classe IIa comme des liens moléculaires clés entre la glycolyse aérobie induite par les récepteurs de type Toll (TLR) et les réponses inflammatoires des macrophages. Un criblage protéomique a identifié l'enzyme glycolytique, la pyruvate kinase M isoforme 2 (Pkm2), comme partenaire de l'Hdac7 pro-inflammatoire dans les macrophages murins. La surexpression spécifique aux myéloïdes de l'Hdac7 chez des souris transgéniques amplifie le lactate induit par le lipopolysaccharide (LPS) et promeut une signature inflammatoire associée à la glycolyse. Inversement, le ciblage pharmacologique ou génétique de l'Hdac7 et d'autres HDACs de classe IIa atténue la glycolyse induite par le LPS et les réponses inflammatoires qui l'accompagnent dans les macrophages. Nous montrons qu'un complexe Hdac7-Pkm2 agit comme un carrefour de signalisation en immunométabolisme, où la désacétylation de Pkm2 à la lysine 433 autorise ses fonctions pro-inflammatoires. La disruption de ce complexe supprime les réponses inflammatoires in vitro et in vivo. Les HDACs de classe IIa sont donc des intermédiaires essentiels reliant la glycolyse induite par les TLR à l'inflammation via Pkm2.