Le lien entre l’amyloïde β et la voie de la ferroptose dans la progression de la maladie d’Alzheimer

La maladie d'Alzheimer (MA) affecte des millions de personnes dans le monde et représente la forme de démence la plus répandue. Les stratégies de traitement visant à interférer avec la formation de plaques d'amyloïde β (Aβ) et d'enchevêtrements neurofibrillaires (NFTs), les deux principales caractéristiques de la MA, ont montré des effets modestes ou nuls. Des preuves récentes suggèrent que la ferroptose, un type de mort cellulaire programmée causée par l'accumulation de fer et la peroxydation lipidique, contribue à la pathogénie de la MA. Le lien existant entre la ferroptose et la MA a été largement fondé sur des études en culture cellulaire et animales, tandis que les preuves issues de tissus cérébraux humains sont limitées. Ici, nous évaluons si Aβ est associé aux voies de ferroptose dans des tissus cérébraux humains post-mortem et si l'inhibition de la ferroptose pourrait atténuer les effets liés à Aβ dans des organoïdes cérébraux humains. L'évaluation de la densité des pixels positifs sur des sections de la zone de Brodmann 17 teintées immunohistochimiquement a révélé que la progression de la pathologie de la MA était accompagnée d'une expression diminuée du co-activateur 4 des récepteurs nucléaires et de la glutathion peroxydase 4 dans la matière grise. La différenciation entre la matière blanche et la matière grise a permis une compréhension plus précise de l'impact de la maladie sur différentes régions cérébrales. De plus, l'inhibition de la ferroptose a empêché la pathologie d'Aβ, réduit la peroxydation lipidique et restauré le stockage du fer dans des organoïdes corticaux cérébraux dérivés de iPSCs humains à 50 jours de différenciation. L'analyse différentielle de l'expression génique de l'ARNseq des organoïdes de MA comparés aux témoins isogéniques a indiqué une activation de la voie ferroptotique. Cela a également été soutenu par les résultats d'une analyse protéomique non ciblée révélant des changements significatifs entre les organoïdes cérébraux de MA et isogéniques. Déterminer la causalité entre le développement de plaques d'Aβ et la dérégulation des voies moléculaires impliquées dans la ferroptose est crucial pour développer de potentielles interventions thérapeutiques.