PPM1D déphosphoryle Chk1 et p53 et abroge les points de contrôle du cycle cellulaire

Les kinases ATM (mutation de l'ataxie-télangiectasie) et ATR (ataxie-télangiectasie et Rad3-connexe) répondent aux dommages de l'ADN en phosphorylant des protéines cibles cellulaires qui activent les voies de réparation de l'ADN et les points de contrôle du cycle cellulaire afin de maintenir l'intégrité génomique. Ici, nous montrons que la phosphatase séroïne/thréonine induite par l'oncogène p53, PPM1D (ou Wip1), déphosphoryle deux cibles ATM/ATR, Chk1 et p53. PPM1D se lie à Chk1 et déphosphoryle le phospho-Ser 345 ciblé par ATR, conduisant à une diminution de l'activité kinase de Chk1. PPM1D déphosphoryle également p53 au phospho-Ser 15. Les déphosphorylations par PPM1D sont corrélées avec une réduction de l'activité des points de contrôle intra-S et G2/M en réponse aux dommages de l'ADN induits par les radiations ultraviolettes et ionisantes. Ainsi, une fonction primaire de PPM1D pourrait être de renverser les réponses aux dommages de l'ADN et aux points de contrôle du cycle cellulaire induites par p53 et Chk1 et de ramener la cellule à un état homéostatique après l'achèvement de la réparation de l'ADN. Ces fonctions homéostatiques pourraient être en partie responsables des effets oncogènes de PPM1D lorsqu'il est amplifié et surexprimé dans les tumeurs humaines.