La coordination de Ca2+ contrôle la structure du Sonic hedgehog et sa libération régulée par Scube2

Le traitement protéolytique des ligands fixés à la surface des cellules, appelé shedding, est un système fondamental pour contrôler la signalisation intercellulaire. Pourtant, notre compréhension de la manière dont le shedding est régulé est encore incomplète. Une façon d'augmenter le traitement des Sonic hedgehog (Shh) associés aux membranes et doublement lipidés est d'augmenter la densité du substrat et de la sheddase. Cela libère et active également Shh en retirant des peptides inhibiteurs N-terminaux lipidés des sites de liaison des récepteurs Shh. La libération et l'activation de Shh sont renforcées par la séquence signal de Scube2, le domaine de cubuline (CUB), et la protéine 2 de type facteur de croissance épidermique (EGF), soulevant la question de la manière dont cela est réalisé. Ici, nous montrons que les domaines EGF de Scube2 sont responsables de la protéolyse spécifique de l'inhibiteur N-terminal de Shh, et que les domaines CUB complètent le processus en inversant le masquage stérique de ce peptide. Le masquage stérique, à son tour, dépend de l'occupation des ectodomaines de Shh par le Ca2+, révélant un nouveau mode de régulation du shedding au niveau du substrat. Il est important de noter que Scube2 découple le traitement des peptides Shh de leur positionnement juxtamembranaire médié par les lipides, et explique ainsi l'énigme de longue date selon laquelle Shh dépourvu de lipides N-terminaux montre une activité de patronage chez les vertébrés exprimant Scube2, mais pas chez les invertébrés qui manquent d'orthologues de Scube.