Thérapies anti-cancer utilisant le ciblage tumoral par la cytokine IL-2 : Contribution des cellules innées, adaptatives et immunosuppressives à l'efficacité anti-tumorale

Les protéines de fusion anticorps-cytokines (immunocytokine) exercent un puissant effet anti-cancer ; en effet, elles ciblent le microenvironnement tumoral immunosuppresseur (TME) grâce à un anticorps spécifique anti-tumoral lié à des cytokines activatrices du système immunitaire. Une fois liées à la tumeur cible, les immunocytokines interleukine-2 (IL-2), composées soit d'un anticorps complet, soit d'une chaîne unique Fv conjuguée à l'IL-2, peuvent promouvoir le recrutement et l'activation in situ des cellules tueuses naturelles (NK) et des lymphocytes T cytotoxiques CD8+ (CTL). Ce recrutement induit un basculement du TME vers une réponse immunitaire anti-tumorale de type T helper 1 (Th1), soutenue par l'interaction entre les cellules NK et les cellules dendritiques (DC). De plus, certaines immunocytokines IL-2 ont largement démontré leur capacité à déclencher la destruction des cellules tumorales par cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC), grâce à l'engagement des récepteurs Fcγ. La modulation du TME peut également être réalisée avec des immunocytokines conjuguées à une forme mutée d'IL-2 qui altère la prolifération et l'activité des cellules T régulatrices (Treg). Des modèles animaux précliniques et plus récemment des essais cliniques de phase I/II ont montré que les immunocytokines IL-2 peuvent éviter les toxicités sévères de l'administration systémique de fortes doses d'IL-2 soluble tout en maintenant l'effet anti-tumoral puissant de cette cytokine. De plus, des résultats très prometteurs ont été rapportés en utilisant des immunocytokines IL-2 administrées en combinaison avec d'autres immunocytokines, des thérapies chimiothérapeutiques, radiothérapeutiques, anti-angiogéniques, et le blocage des points de contrôle immunitaire. Ici, nous résumons et discutons des études reportées les plus pertinentes en mettant l'accent sur : (a) les effets des immunocytokines IL-2 sur les réponses des cellules immunitaires innées et adaptatives anti-tumorales ainsi que sur les cellules Treg immunosuppressives et (b) les approches pour contourner les effets secondaires toxiques sévères médiés par l'IL-2.