RÉSUMÉ Les troubles neurodégénératifs se caractérisent par des déséquilibres dans la signalisation synaptique, souvent causés par la dysrégulation du récepteur 1 de l'acide γ-aminobutyrique (GABBR1). Sa dysrégulation a été identifiée comme un mécanisme pathophysiologique clé contribuant à l'échec synaptique et à l'instabilité des réseaux neuronaux observés dans les principaux troubles neurodégénératifs. Les stratégies thérapeutiques ciblant l'activation de GABBR1 offrent une approche prometteuse pour restaurer l'homéostasie excitatoire-inhibitoire dans le système nerveux central. Cette étude a employé un flux de travail computationnel intégré pour identifier des modulateurs potentiels de GABBR1 en réutilisant une bibliothèque de médicaments approuvés par la FDA. Le criblage virtuel basé sur la structure, l'analyse PASS et l'analyse des interactions avec le site de liaison ont identifié Cinacalcet et Trifluperidol comme principaux candidats, exhibant des affinités de liaison de -10,2 et -9,0 kcal/mol, respectivement, qui sont supérieures à celle de l'antagoniste de référence (-6,0 kcal/mol). Des calculs de théorie de la fonctionnelle de la densité ont confirmé les propriétés électroniques favorables et la réactivité des deux composés. Les simulations de dynamique moléculaire (DM) sur 500 ns ont validé la stabilité structurelle des complexes GABBR1-ligand, révélant que Cinacalcet induit une conformation compacte et rigide de GABBR1. L'analyse MM/PBSA a démontré des énergies libres de liaison robustes de -21,50 kcal/mol pour Cinacalcet et -13,13 kcal/mol pour Trifluperidol. Ces résultats suggèrent que Cinacalcet et Trifluperidol sont des candidats prometteurs pour la réutilisation de médicaments dans le traitement des maladies neurodégénératives causées par la dysrégulation de GABBR1. Cette étude contribue à la recherche en santé publique et s'aligne sur l'objectif de développement durable 3 (bonne santé et bien-être) en soutenant le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les maladies neurodégénératives.
Asfiya et al. (Mer,) ont étudié cette question.