L'inhibiteur de la protéase du site 1 SREBP1 PF-429242 supprime la croissance des cellules du carcinome rénal à cellules claires

Les cellules du carcinome rénal à cellules claires (RCC) présentent une lipogenèse et une synthèse de cholestérol accrues. La protéine de liaison aux éléments de régulation des stérols-1 (SREBP1) est clivée par la protéase du site 1 (S1P) pour libérer le domaine amino-terminal actif sur le plan transcriptionnel. PF-429242 est un inhibiteur compétitif et puissant de S1P. Nous avons ici testé son activité dans les cellules de RCC. Dans des cellules humaines de RCC établies et primaires, PF-429242 a fortement inhibé la prolifération, la migration et l'invasion cellulaires. L'inhibiteur de S1P a provoqué l'activation de l'apoptose dans les cellules de RCC. De plus, le silençage S1P médidé par shRNA ou l knockout S1P induit par CRISPR/Cas9 a conduit à une inhibition de la croissance des cellules de RCC et à une activation de l'apoptose. En revanche, la surexpression ectopique de SREBP1 ou S1P a augmenté la prolifération et la migration des cellules de RCC. L'injection intraveineuse quotidienne d'une dose unique de PF-429242 a fortement inhibé la croissance des xénogreffes de RCC chez des souris présentant une immunodéficience combinée sévère. De plus, l'injection intratumorale d'un lentivirus shRNA S1P a inhibé la croissance des xénogreffes de RCC chez des souris. SREBP1, S1P et son gène cible le récepteur des lipoprotéines de faible densité (LDLR) étaient significativement élevés dans les tissus humains de RCC. Ces résultats suggèrent que le ciblage de S1P par PF-429242 inhibe la croissance des cellules de RCC in vitro et in vivo.