Conception d'inhibiteurs puissants et sélectifs pour surmonter les mutations de la kinase des lymphomes anaplasiques résistantes au crizotinib

Le crizotinib (1), un inhibiteur de la kinase des récepteurs de la kinase des lymphomes anaplasiques (ALK) approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis en 2011, est efficace chez les patients positifs pour ALK et ROS. Sous la pression du traitement au crizotinib, des mutations ponctuelles apparaissent dans le domaine kinase de l'ALK, entraînant une résistance et une progression de la maladie. L'application réussie de conceptions de médicaments basées sur la structure et axées sur l'efficacité lipophile a abouti à l'aminopyridine 8e, qui s'est révélée puissante sur un large panel de lignées cellulaires mutantes d'ALK et a montré des pharmacocinétiques précliniques appropriées et une inhibition robuste de la croissance tumorale dans une lignée cellulaire résistante au crizotinib (H3122-L1196M).