La biogenèse mitochondriale altérée contribue à la dysfonction mitochondriale dans la maladie d'Alzheimer

La dysfonction mitochondriale est une caractéristique frappante du cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer (MA). Nos études antérieures ont démontré une réduction du nombre de mitochondries dans les neurones hippocampiques sensibles du cerveau des patients atteints de MA et dans les cellules M17 surexprimant la protéine précurseur de l’amyloïde (APP) mutante causant la MA familiale (APPswe). Dans la présente étude, nous avons examiné si des altérations de la biogenèse mitochondriale contribuent aux anomalies mitochondriales dans la MA. La biogenèse mitochondriale est régulée par la voie du récepteur activateur des proliférateurs de peroxysomes gamma-coactivateur 1α (PGC-1α)-facteur respiratoire nucléaire (NRF)-facteur de transcription mitochondrial A. Les niveaux d'expression de PGC-1α, NRF 1, NRF 2, et du facteur de transcription mitochondrial A étaient significativement réduits dans les tissus hippocampiques de MA et dans les cellules APPswe M17, suggérant une biogenèse mitochondriale réduite. En effet, les cellules APPswe M17 ont montré un rapport ADN mitochondrial/ADN nucléaire diminué, corrélé avec une réduction de la teneur en ATP et une diminution de l'activité de la cytochrome C oxydase. Il est important de noter que la surexpression de PGC-1α pouvait totalement rétablir, tandis que la réduction de l'expression de PGC-1α pouvait aggraver la biogenèse mitochondriale altérée et les déficits mitochondriaux dans les cellules APPswe M17, suggérant qu'une biogenèse mitochondriale réduite est probablement impliquée dans les déficits mitochondriaux induits par APPswe. Nous avons également démontré que la réduction de l'expression de p-CREB et de PGC-1α dans les cellules APPswe M17 pouvait être restaurée par l'AMPc de manière dose-dépendante, ce qui pouvait être inhibé par l'inhibiteur de PKA H89, suggérant que la voie PKA/CREB joue un rôle crucial dans la régulation de l'expression de PGC-1α dans les cellules APPswe M17. Dans l'ensemble, cette étude a démontré que la biogenèse mitochondriale altérée contribue probablement à la dysfonction mitochondriale dans la MA.