Induction de l'apoptose des cellules cancéreuses par le succinate d'α-tocophéryle : voies moléculaires et exigences structurales

L'analogue de la vitamine E, le succinate d'α-tocophéryle (alpha-TOS), peut induire l'apoptose. Nous montrons que l'activité pro-apoptotique de l'alpha-TOS dans des lignées de cellules hématopoïétiques et cancéreuses implique l'inhibition de la protéine kinase C (PKC), puisque l'acétate de phorbol myristyle a empêché l'apoptose déclenchée par l'alpha-TOS. Des effecteurs plus sélectifs ont indiqué que l'alpha-TOS réduisait l'activité de l'isotype PKCalpha en augmentant l'activité de la phosphatase 2A (PP2A). Le rôle de l'inhibition de PKCalpha dans l'apoptose induite par l'alpha-TOS a été confirmé en utilisant des oligonucléotides antisens ou une surexpression de PKCalpha. Des mutants bcl-2 avec gain ou perte de fonction ont impliqué la modulation de l'activité de bcl-2 par PKC/PP2A comme cible mitochondriale des signaux pro-apoptotiques induits par l'alpha-TOS. Des analogues structurels ont révélé que les parties tocophéryle et succinyle sont toutes deux nécessaires pour maximiser ces effets. Chez des souris ayant des xénogreffes de cancer du côlon, l'alpha-TOS a réduit la croissance tumorale de 80 %. Cela illustre le phénomène de destruction des cellules cancéreuses par un composé pharmacologiquement pertinent sans effets secondaires connus.