La résistance adaptative des bactéries nécessite une héritage épigénétique, du bruit génétique et le coût des pompes d'efflux

La résistance adaptative émerge lorsque des populations de bactéries sont soumises à des augmentations progressives d'antibiotiques. Elle se caractérise par une émergence rapide de la résistance et une réversibilité rapide vers le phénotype non résistant lorsque l'antibiotique est retiré du milieu. Des travaux récents montrent que la résistance adaptative nécessite un héritage épigénétique et une hétérogénéité des profils d'expression des gènes qui sont, en particulier, associés à la production de porines et de pompes d'efflux. Cependant, les mécanismes précis par lesquels l'héritage et la variabilité gouvernent la résistance adaptative, ainsi que les processus qui causent sa réversibilité, restent flous. Ici, en utilisant un modèle de réseau de régulation des pompes d'efflux (EPRN), nous montrons que les trois mécanismes suivants sont essentiels pour obtenir une résistance adaptative dans une population bactérienne : 1) la variabilité intrinsèque dans l'expression des facteurs de transcription de l'EPRN ; 2) l'héritage épigénétique du taux de transcription des gènes associés à l'EPRN ; et 3) le coût énergétique de l'activité des pompes d'efflux qui ralentit la croissance cellulaire. Alors que les deux premiers mécanismes agissant ensemble sont responsables de l’émergence et de l'augmentation progressive de la résistance, le troisième explique sa réversibilité. Contrairement à l'hypothèse standard, notre modèle prédit que la résistance adaptative ne peut pas être expliquée par des taux de mutation accrus. Nos résultats identifient le mécanisme moléculaire de l'héritage épigénétique comme la cible principale des traitements thérapeutiques contre l'émergence de la résistance adaptative. Enfin, notre cadre théorique unifie les déterminants connus et nouvellement identifiés comme le fardeau des pompes d'efflux qui sous-tendent la résistance adaptative des bactéries aux antibiotiques.