Conception et caractérisation de deux protéines ayant 88 % d'identité de séquence mais des structures et fonctions différentes

Pour identifier un code simplifié pour le changement conformationnel, nous avons redessiné deux protéines naturelles pour avoir 88 % d'identité de séquence mais des structures tertiaires différentes : un repli en 3 hélices alpha et un repli alpha/bêta. Nous décrivons la conception de ces protéines hétéromorphiques homologues, leurs propriétés structurelles déterminées par RMN, leurs stabilités conformationnelles et leurs affinités pour leurs ligands respectifs : IgG et albumine sérique. Chacune de ces protéines est complètement repliée à 25 degrés C, est monomérique et conserve l'activité de liaison native. L'épitopre de liaison complet pour les deux ligands est encodé dans chacune des protéines. L'épitopre de liaison IgG est fonctionnel uniquement dans le repli alpha/bêta, et l'épitopre de liaison à l'albumine est fonctionnel uniquement dans le repli en 3 hélices alpha. Ces résultats montrent que deux replis monomériques et deux fonctions différentes peuvent être encodés avec seulement 12 % des acides aminés d'une protéine (7 sur 56). Le fait que 49 aa dans ces protéines soient compatibles avec les deux replis montre que l'information essentielle déterminant un repli peut être hautement concentrée dans quelques acides aminés et qu'un sous-ensemble très limité d'interactions dans la protéine peut faire basculer l'équilibre d'un repli monomérique à un autre. Cet équilibre délicat aide à expliquer pourquoi la prédiction de la structure des protéines est si difficile. De plus, parce que quelques mutations peuvent engendrer à la fois une nouvelle conformation et une nouvelle fonction, l'évolution de nouveaux replis entraînée par la sélection naturelle pour des fonctions alternatives peut être beaucoup plus probable que ce qui était précédemment reconnu.