L'insuline stimule la phosphorylation du facteur de transcription Forkhead FKHR sur la sérine 253 via une voie sensible à la wortmannine

Dans le nématode Caenorhabditis elegans, des mutations du gène homologue récepteur de l'insuline/facteur de croissance insulin-like-1 Daf-2 provoquent un arrêt du développement au stade dauer. L'effet des mutations Daf-2 est contrebalancé par des mutations dans le gène Daf-16, suggérant que Daf-16 est nécessaire à la signalisation par Daf-2. Daf-16 code un facteur de transcription forkhead. Basé sur la similarité de séquence, les gènes FKHR sont les homologues de Daf-16 les plus probables chez les mammifères. Les protéines FKHR contiennent des sites potentiels pour la phosphorylation par la kinase sérine/thréonine Akt. Étant donné qu'Akt est phosphorylé en réponse à l'insuline et a été impliqué dans une variété d'effets de l'insuline, nous avons examiné si l'insuline affecte la phosphorylation de FKHR. L'insuline a stimulé la phosphorylation de FKHR endogène et d'une protéine fusion c-Myc/FKHR recombinante exprimée de manière transitoire dans des hépatocytes transformés par SV40 murins. L'effet de l'insuline a été inhibé par un traitement à la wortmannine, suggérant que l'activité de la PI 3-kinase est requise pour la phosphorylation de FKHR. La mutation de la sérine 253, située dans un site de phosphorylation consensus Akt à l'extrémité carboxy-terminale du domaine forkhead, a annulé l'effet de l'insuline sur la phosphorylation de FKHR. En revanche, la mutation de deux sites supplémentaires de phosphorylation Akt, aux acides aminés thréonine 24 ou sérine 316, n'a pas annulé la phosphorylation induite par l'insuline. Ces données indiquent que FKHR peut représenter un effecteur distal de l'action de l'insuline.