Mutations de splicing non classiques dans les régions codantes et non codantes du gène ATM : Estimations d'entropie maximale des forces des jonctions d'exon

L'ataxie-télangiectasie (A-T) est un trouble neurologique autosomique récessif causé par des mutations dans le gène ATM. Les mutations de splicing classiques (type I) suppriment des exons entiers lors du splicing de l'ARNm précoce. Dans ce rapport, nous décrivons neuf exemples de mutations de splicing non classiques chez 12 patients atteints de l'A-T et comparons les changements de cDNA aux estimations des forces des jonctions d'exon basées sur la modélisation de l'entropie maximale. Ces mutations se répartissent en trois catégories : insertions de pseudoexons (type II), changements de nucléotides uniques au sein de l'exon (type III), et changements introniques qui perturbent la séquence de splice 3' conservée et entraînent une délétion partielle d'un exon (type IV). Quatre patients avec une mutation de type II (pseudoexon) précédemment rapportée partageaient tous un haplotype fondateur commun. Trois patients avec des mutations silencieuses ou à effet changeant apparaissant avaient en réalité un splicing aberrant de type III et une délétion partielle d'un exon. Cinq patients avaient des mutations de type IV qui auraient pu être mal interprétées comme des mutations de splicing classiques. En réalité, leurs mutations perturbent un site de splice et utilisent un autre site de splice AG situé à proximité dans l'exon ; elles entraînent des suppressions partielles au début des exons. Ces mutations de splicing non classiques créent des décalages de lecture qui entraînent des codons de terminaison prématurés. Sans dépistage du cDNA ou modèles précis de force des sites de splice, les conséquences de ces mutations génomiques ne peuvent pas être prédites de manière fiable. Cela peut conduire à une mauvaise interprétation des corrélations génotype-phénotype et peut ensuite avoir un impact sur les approches thérapeutiques basées sur les gènes.