Des motifs fonctionnels distincts au sein du récepteur IL-17 régulent la transduction du signal et l'expression des gènes cibles

L'IL-17 est le membre fondateur d'une nouvelle famille de cytokines pro-inflammatoires qui définit une nouvelle classe de cellules T effectrices CD4+, appelées "Th17." Les preuves s'accumulent indiquant que l'IL-17 et les cellules Th17 causent des pathologies dans l'auto-immunité, mais peu de choses sont connues sur les mécanismes de signalisation de l'IL-17RA. L'IL-17, via son récepteur (IL-17RA), active des gènes typiques des cytokines de l'immunité innée, tels que TNFalpha et IL-1beta, malgré une similitude de séquence minimale dans leurs récepteurs respectifs. Une étude de bioinformatique précédente a prédit un sous-domaine dans les récepteurs de la famille IL-17 avec homologie à un domaine Toll/IL-1R (TIR), appelé "domaine SEFIR." Cependant, le domaine SEFIR manque des motifs critiques pour des domaines TIR authentiques, et sa fonctionnalité n'a jamais été vérifiée. Ici, nous avons utilisé un système de reconstitution dans des fibroblastes dépourvus d'IL-17RA pour cartographier les domaines fonctionnels au sein de l'IL-17RA. Nous démontrons que le domaine SEFIR médie la signalisation de l'IL-17RA indépendamment des adaptateurs TIR classiques, tels que MyD88 et TRIF. De plus, nous avons identifié une "boucle TIR-like" (TILL) précédemment non décrite requise pour l'activation de NF-kappaB, MAPK, et la régulation positive de C/EBPbeta et C/EBPdelta. La mutagenèse du domaine TILL a révélé un site analogue à la mutation LPS(d) dans TLR4, qui rend les souris insensibles au LPS. Cependant, un pont salin putatif typiquement trouvé dans les domaines TIR semble être dispensable. Nous avons en outre identifié un domaine C-terminal requis pour l'activation de C/EBPbeta et l'induction d'un sous-ensemble de gènes cibles de l'IL-17. Cette analyse structure-fonction d'un récepteur de la superfamille IL-17 révèle d'importantes différences dans l'IL-17RA par rapport aux récepteurs IL-1/TLR.