Nouvelles Perspectives et Mécanismes de l'Insulinorésistance Induite par la Lipotoxicité

Un grand nombre d'études a rapporté une association entre un contenu lipidique circulant et tissulaire élevé et des troubles métaboliques dans l'obésité, le diabète de type 2 (DT2) et le vieillissement. Cet état d'accumulation incontrôlée de lipides dans les tissus a été appelé lipotoxicité. Il a ensuite été démontré que l'excès de flux lipidique est principalement neutralisé au sein des gouttelettes lipidiques sous forme de triglycérides, tandis que plusieurs espèces lipidiques bioactives telles que les diacylglycérols (DAG), les céramides et leurs dérivés ont été mécaniquement liés à la pathogénèse de l'insulinorésistance (IR) en faisant obstacle à la signalisation et à l'action de l'insuline dans des organes métaboliques tels que le foie et les muscles squelettiques. Les muscles squelettiques et le foie sont les principaux sites d'élimination du glucose dans le corps, et l'IR dans ces tissus joue un rôle clé dans le développement du DT2. Dans cette revue, nous examinons de manière critique la littérature récente soutenant un rôle causal des DAG et des céramides dans le développement de l'IR. Une attention particulière est accordée aux modèles de souris transgéniques avec modulation des pools totaux de DAG et de céramides, ainsi qu'à la modulation de sous-espèces spécifiques, en relation avec la sensibilité à l'insuline. Collectivement, bien qu'un grand nombre d'études convergent vers la conclusion que les DAG et les céramides causent l'IR dans les organes métaboliques, il subsiste encore certaines incertitudes sur leurs mécanismes d'action. Des études récentes révèlent que la localisation subcellulaire et la composition de la chaîne acyle sont des déterminants de l'activité biologique de ces lipides lipotoxiques et devraient être examinés plus avant.