Mécanisme de neutralisation par l'anticorps monoclonal VRC01 contre le VIH-1 à large spectre de neutralisation

La structure de VRC01 en complexe avec le cœur de gp120 du VIH-1 révèle que cet anticorps ciblant le site de liaison CD4 (CD4bs) à large spectre de neutralisation imite partiellement l'interaction du récepteur principal du virus, CD4, avec gp120. Ici, nous avons étendu l'investigation de l'interaction VRC01-gp120 cœur à la spike virale biologiquement pertinente pour mieux comprendre le mécanisme de neutralisation médié par VRC01 et définir les éléments viraux associés à la résistance à la neutralisation. Contrairement à l'interaction de CD4 ou de l'anticorps monoclonal (MAb) b12 avec la glycoprotéine d'enveloppe (Env) du VIH-1, l'occlusion de l'épitope VRC01 par des contraintes quaternaires n'était pas un facteur majeur limitant la neutralisation. Des études de mutagenèse ont indiqué que les contacts de VRC01 à l'intérieur de la boucle D de gp120, de la boucle de liaison CD4, et de la région V5 étaient nécessaires pour une neutralisation optimale par VRC01, comme le suggère la structure cristalline. Contrairement aux interactions avec le monomère soluble gp120, l'interaction de VRC01 avec la spike virale native ne s'est pas produite d'une manière semblable à celle de CD4 ; VRC01 n'a pas induit la libération de gp120 de la spike Env ni amélioré la liaison d'anticorps dirigés contre la région externe proche de la membrane (MPER) de gp41 à la spike Env. Enfin, VRC01 n'a pas affiché de réactivité significative avec des antigènes humains, ce qui est de bon augure pour d'éventuelles applications in vivo. Les données indiquent que VRC01 interagit avec gp120 dans le contexte de la spike fonctionnelle d'une manière distincte de celle de CD4. Il atteint une neutralisation puissante en ciblant précisément le CD4bs sans nécessiter de modifications de la configuration de la spike Env et en évitant les contraintes stériques imposées par la structure quaternaire de la spike Env fonctionnelle.