La traduction de la protéine intrinsèquement désordonnée α-synucléine est inhibée par une petite molécule ciblant son ARN messager structuré

De nombreuses protéines sont réfractaires au ciblage car elles manquent de poches de liaison pour petites molécules. Une alternative à la pharmacologie directe de ces protéines est de cibler l'ARN messager (m)ARN qui les encode, réduisant ainsi les niveaux de protéine. Nous décrivons une telle approche pour la protéine difficile à cibler α-synucléine codée par le gène SNCA. La multiplication du locus du gène SNCA cause la maladie de Parkinson (PD) héréditaire dominante, et la protéine α-synucléine s'agrège dans les corps de Lewy et les neurites de Lewy dans la PD sporadique. Ainsi, réduire l'expression de la protéine α-synucléine devrait avoir une valeur thérapeutique. Par coïncidence, l'ARNm SNCA possède un élément de réponse au fer structuré (IRE) dans sa région non traduite 5' (5' UTR) qui contrôle sa traduction. Grâce à une conception basée sur la séquence, nous avons découvert de petites molécules qui ciblent la structure IRE et inhibent la traduction de SNCA dans les cellules, la plus puissante d'entre elles étant nommée Synucleozid. Des études de profilage in vitro et cellulaires ont montré que Synucleozid cible directement l'ARNm α-synucléine 5' UTR au site conçu. Des études mécanistiques ont révélé que Synucleozid réduit les niveaux de protéine α-synucléine en diminuant la quantité d'ARNm SNCA chargée dans les polysomes, fournissant mécaniquement un effet cytoprotecteur dans les cellules. Des études à l'échelle du protéome et du transcriptome ont montré que la sélectivité du composé rend Synucleozid adapté à un développement ultérieur. Il est important de noter qu'une analyse à l'échelle du transcriptome des ARN messagers qui codent des protéines intrinsèquement désordonnées a révélé que chacune possède des régions structurées qui pourraient être ciblées par de petites molécules. Ces découvertes démontrent le potentiel de ciblage des protéines difficiles à droguer au niveau de leurs ARN messagers codants. Cette approche, appliquée à SNCA, constitue une stratégie thérapeutique prometteuse modifiant la maladie pour la PD et d'autres α-synucleinopathies.