Le cancer colorectal est la deuxième cause de mortalité liée au cancer dans le monde, soulignant le besoin critique de nouvelles stratégies thérapeutiques. Dans cette étude, nous avons examiné l'activité anticancéreuse et les mécanismes moléculaires de RS-PP-059, un dérivé de 14-désoxy-12-hydroxyandrogapholide, dans des cellules de cancer colorectal. RS-PP-059 a montré une cytotoxicité puissante et une sélectivité envers les cellules HT-29, supprimant la viabilité et la croissance clonogénique. Le composé a induit une mort cellulaire apoptotique, comme le montre l'augmentation des cellules positives à l'Annexin V, la clivage de PARP-1, l'activation de p53, et l'accumulation de γ-H2AX, indiquant des dommages à l'ADN, et a été accompagné d'une réduction des niveaux totaux de protéine caspase-3. Mécaniquement, RS-PP-059 a déclenché un stress du réticulum endoplasmique (RE) et une réponse des protéines mal repliées (UPR), en régulant à la hausse des marqueurs clés incluant GRP78, IRE1α, CHOP et XBP1 épissé (XBP1s) à la fois au niveau de l'ARNm et des protéines. Le co-traitement avec l'inhibiteur de stress du RE 4-phénylbutyrate (4-PBA) n'a que partiellement inversé ces effets, suggérant une activation robuste du stress du RE par RS-PP-059. Parallèlement, RS-PP-059 a augmenté les espèces réactives de l'oxygène (ROS) intracellulaires de manière dépendante du temps, accompagné d'une régulation différentielle des gènes antioxydants avec une forte induction de HO-1 et une suppression de CAT, SOD1 et GPX-1. Il est important de noter que le prétraitement avec de la N-acétyl-L-cystéine (NAC) a totalement aboli l'accumulation de ROS, l'activation du stress du RE, l'apoptose et la perte de viabilité, confirmant le mécanisme dépendant des ROS. En conclusion, nos résultats démontrent que RS-PP-059 exerce des effets anticancéreux puissants dans les cellules de cancer colorectal en favorisant le stress du RE médié par les ROS, conduisant à des dommages à l'ADN et à l'apoptose.
Reabroi et al. (Mon,) ont étudié cette question.