Modèles de xénogreffes dérivés de patients (PDX) du carcinome colorectal (CRC) comme plateforme pour l'analyse de la chimiosensibilité et des biomarqueurs en médecine personnalisée

Les modèles de tumeurs par xénogreffe dérivés de patients (PDX) représentent une plateforme précieuse pour identifier de nouveaux biomarqueurs et cibles novatrices, afin d'évaluer la réponse au traitement et les mécanismes de résistance. Cette étude visait l'établissement, la caractérisation et le test thérapeutique des PDX dérivés de carcinome colorectal. Nous avons généré 49 PDX et validé l'identité entre la tumeur du patient et le PDX correspondant. La sensibilité des PDX aux médicaments conventionnels et ciblés a révélé que 92 % des PDX ont répondu à l'irinotécan, 45 % au 5-FU, 65 % au bevacizumab, et 61 % au cetuximab. L'expression des ligands du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) était corrélée à la sensibilité au cetuximab. Le nombre de copies du proto-oncogène B-RAF, de l'EGFR et du gène homologue Kirsten rat sarcoma virus oncogene corrélait positivement avec la sensibilité au cetuximab et à l'erlotinib. Les analyses mutationnelles ont révélé un profil mutational individuel des PDX et principalement des profils identiques des PDX provenant de la tumeur primaire par rapport à la métastase correspondante. La mutation dans PIK3CA était un déterminant du temps de doublement tumoral accéléré. Les PDX avec l'oncogène homologue à virus sarcome de rat Kirsten de type sauvage, le proto-oncogène B-RAF et l'unité catalytique alfa de la phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinaseM ont montré une sensibilité plus élevée au cetuximab et à l'erlotinib. Pour étudier le mécanisme moléculaire de la résistance au cetuximab, des modèles PDX résistants au cetuximab ont été générés, et des changements dans HER2, HER3, betacellulin, et le facteur de croissance transformant alfa ont été observés. Le profilage du protéome global et du phosphoprotéome a montré une réduction de la signalisation canonique médiée par l'EGFR via PTPN11 (SHP2) et AKT1S1 (PRAS40) et une augmentation de la signalisation anti-apoptotique en conséquence de la résistance acquise au cetuximab. Cela démontre que les modèles PDX offrent une multitude de possibilités pour identifier et valider des biomarqueurs, des voies de signalisation et des mécanismes de résistance pour une amélioration cliniquement pertinente de la thérapie contre le cancer.