Injection cérébrale intraventriculaire du virus adéno-associé de type 1 (AAV1) chez des souris néonatales entraîne des schémas complémentaires de transduction neuronale par rapport à l'AAV2 et une correction totale à long terme des lésions de stockage dans les cerveaux de souris déficientes en β-glucuronidase.

Les troubles métaboliques héréditaires qui affectent le système nerveux central entraînent généralement une pathologie dans tout le cerveau ; ainsi, les stratégies de thérapie génique doivent permettre une diffusion étendue. Nous avons précédemment constaté que bien que l'injection intraventriculaire du cerveau de souris néonatales avec le virus adéno-associé de sérotype 2 (AAV2) entraîne une distribution dispersée du gène, de nombreuses structures cérébrales étaient peu transduites. Cette limitation peut être surmontée en utilisant différents sérotypes d'AAV car les protéines de la capside utilisent différents récepteurs cellulaires pour l'entrée, ce qui peut permettre un ciblage global renforcé du cerveau. Nous avons testé cela avec les vecteurs AAV1 et AAV5. AAV5 a montré une transduction cérébrale très limitée après injection néonatale, même s'il présente des schémas de transduction différents de ceux de l'AAV2 lors d'injections dans le cerveau adulte. En revanche, les vecteurs AAV1, qui n'avaient pas été testés dans le cerveau, ont montré une transduction robuste et répandue. Des schémas complémentaires de transduction entre AAV1 et AAV2 ont été établis et maintenus dans le cerveau adulte après injection néonatale. Dans la majorité des structures, AAV1 a transduit beaucoup plus de cellules que AAV2. Les deux vecteurs ont principalement transduit des neurones, indiquant que l'expression différentielle des récepteurs à la surface des neurones se produit dans le cerveau en développement. Le nombre de cellules positives pour une enzyme sécrétée codée par un vecteur (β-glucuronidase) était notablement plus élevé et plus répandu dans les cerveaux injectés avec AAV1. Une analyse complète des cerveaux traités par AAV1 chez des souris déficientes en β-glucuronidase (mucopolysaccharidose de type VII) a montré une inversion complète de la pathologie dans toutes les régions du cerveau pendant au moins 1 an, démontrant que la combinaison de ce sérotype et de cette stratégie expérimentale est thérapeutiquement efficace pour traiter les troubles neurométaboliques globaux.