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Le RIP1 régule la nécroptose et l'inflammation et pourrait jouer un rôle important dans diverses pathologies humaines, y compris les maladies inflammatoires d'origine immunitaire. Des inhibiteurs de petite molécule de la kinase RIP1 susceptibles d'être avancés en clinique n'ont pas encore été décrits. Dans ce document, nous rapportons l'optimisation de notre candidat principal, un hit benzoxazépinone provenant d'une bibliothèque codée par l'ADN, ainsi que la découverte et le profil du candidat clinique GSK2982772 (composé 5), actuellement en études cliniques de phase 2a pour le psoriasis, l'arthrite rhumatoïde et la colite ulcéreuse. Le composé 5 se lie puissamment au RIP1 avec une spécificité kinase exceptionnelle et possède une excellente activité pour bloquer de nombreuses réponses cellulaires dépendantes du TNF. Soulignant son potentiel en tant que nouvel agent anti-inflammatoire, l'inhibiteur a également pu réduire la production spontanée de cytokines à partir d'explants humains de colite ulcéreuse. Les propriétés physico-chimiques et ADMET très favorables du composé 5, combinées à sa haute puissance, ont conduit à une posologie orale prédite faible chez l'homme.
Harris et al. (Jeudi,) ont étudié cette question.