Diversité cinétique des oligomères amyloïdes

L'assemblage spontané des protéines en fibrilles amyloïdes est un phénomène central à de nombreux troubles humains de plus en plus courants et actuellement incurables, y compris les maladies d'Alzheimer et de Parkinson. Des espèces oligomériques se forment de manière transitoire au cours de ce processus et agissent non seulement comme des intermédiaires essentiels dans l'assemblage de nouveaux filaments, mais représentent également des agents pathogènes majeurs dans ces maladies. Alors que les fibrilles amyloïdes possèdent un ensemble commun de caractéristiques physico-chimiques définissantes, les oligomères, en revanche, semblent beaucoup plus diversifiés, et leurs similarités et différences sont restées largement inexplorées jusqu'à présent. Ici, nous utilisons le cadre de la cinétique chimique pour enquêter sur leurs propriétés dynamiques. En ajustant les données expérimentales pour plusieurs systèmes amyloïdogènes non liés à de nouveaux modèles mécanistes dérivés, nous constatons que les oligomères présentent une gamme remarquablement large de stabilité cinétique et thermodynamique, mais qu'ils possèdent deux propriétés génériques : ils sont overwhelmingly non fibrillaires et se dissocient principalement en monomères plutôt que de mûrir en espèces fibrillaires. Ces découvertes modifient notre compréhension de la relation entre les oligomères amyloïdes et les fibrilles amyloïdes et ont des implications importantes pour la nature de leur toxicité cellulaire.