La perte de la sphingosine kinase-1 active la voie intrinsèque de la mort cellulaire programmée : modulation des niveaux de sphingolipides et induction de l'apoptose

L'activation de la sphingosine kinase-1 (SK1) par surexpression ou stimulation par agoniste favorise la prolifération cellulaire, la survie et l'anti-apoptose. Les études sur la fonction de la SK1 endogène font défaut. Il a été démontré que la SK1 endogène est réduite en cas de stress, et la diminution de l'enzyme réduit le pourcentage de cellules cancéreuses du sein MCF-7 viables (Taha, T. A. et al. 2004. J. Biol. Chem. 279, 20546-20554). Dans cette étude, nous avons examiné les mécanismes par lesquels la perte de SK1 affecte la croissance des cellules. La diminution de l'enzyme par ARN interférent a provoqué un arrêt du cycle cellulaire et induit l'apoptose. La mort cellulaire a impliqué l'activation des caspases effectrices, la libération du cytochrome c et l'oligomérisation de Bax dans la membrane mitochondriale, plaçant ainsi la diminution de SK1 en amont de la voie mitochondriale de l'apoptose. La diminution de SK1 a également induit des augmentations significatives des niveaux de céramide dans les cellules entières et dans les fractions enrichies en mitochondries. L'inhibition de la biosynthèse de sphingolipides de novo avec de la myriocine a considérablement atténué l'oligomérisation de Bax et l'activation des caspases en aval après la perte de SK1. Ces études impliquent pour la première fois la SK1 endogène comme une enzyme de survie importante dans les cellules MCF-7 et lient les conséquences biologiques de la diminution de l'enzyme à son rôle biochimique en tant que régulateur du métabolisme des sphingolipides.