2′,6′-dihydroxy-3′,4′-dimethoxydihydrochalcone contrecarre la résistance multidrogue au cancer en entravant l'activation de STAT3 et l'efflux médci de médicaments médié par les transporteurs ABC

La résistance multidrogue (RMD) est un obstacle majeur au traitement actuel du cancer, alimentée par des mécanismes complexes et multiformes. À ce jour, aucune thérapie ciblée n'a été développée avec succès pour surmonter la RMD en oncologie. Dans cette étude, nous identifions le 2',6'-dihydroxy-3',4'-dimethoxydihydrochalcone (DDC) issu de Fissistigma cupreonitens comme un agent puissant inversant la RMD qui inhibe simultanément l'activité d'efflux de la P-glycoprotéine (P-gp), de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et de la protéine de résistance associée aux multidrogues 1 (MRP1) tout en supprimant la phosphorylation de STAT3. Des investigations mécanistiques ont révélé que DDC inhibe de manière non compétitive l'activité d'efflux de P-gp en interférant avec sa fonction ATPase, réduisant ainsi l'extrusion des médicaments. De plus, DDC supprime efficacement le transport de médicaments médié par BCRP et MRP1, renforçant son rôle en tant que modulateur de RMD à large spectre. Au-delà de ses effets directs sur les transporteurs ABC, DDC induit une inhibition collatérale de STAT3, conduisant à une accumulation d'espèces réactives de l'oxygène (ERO), à une régulation du cycle cellulaire et à des effets pro-apoptotiques dans les cellules cancéreuses RMD lorsqu'il est combiné à des agents chimiothérapeutiques. Dans un modèle de xénogreffe larvaire de zebrafish, l'administration conjointe de DDC et de chimiothérapie a significativement inhibé la croissance tumorale à des concentrations présentant une toxicité minimale. Ces résultats mettent en évidence une stratégie de double ciblage par laquelle DDC perturbe à la fois la fonction du transporteur ABC et le signal STAT3, offrant une approche prometteuse pour vaincre la RMD et améliorer le taux de guérison des traitements chimiothérapeutiques standard.