Cibler RBPMS élimine sélectivement les signatures des cellules souches médiées par FOXO1 dans des modèles murins de leucémie myéloïde aiguë

La leucémie est une tumeur maligne avec un taux de récidive élevé et un mauvais pronostic pour les patients. Ainsi, il est urgent d'explorer de nouvelles cibles thérapeutiques jouant un rôle critique dans la leucémogenèse mais ayant peu d'effet sur les cellules hématopoïétiques normales. Ici, nous montrons que la protéine liant l'ARN avec épissage multiple (RBPMS), qui est fortement exprimée dans la leucémie myéloïde aiguë (AML) et associée à un mauvais pronostic de l'AML, joue un rôle clé dans la leucémogenèse. Notre étude montre que l'inhibition de RBPMS bloque l'auto-renouvellement des cellules initiatrices de leucémie (LICs) et le développement de la leucémie tout en ayant peu d'effet sur l'hématopoïèse normale. Mécaniquement, RBPMS recrute la protéine de lecture N 6 -méthyladénosine (m 6 A) insulin-like growth factor 2 mRNA binding protein 3 (IGF2BP3), qui favorise la stabilité de l'ARNm de forkhead box O1 (FOXO1) de manière dépendante du m 6 A. De plus, RBPMS contribue à la progression de la leucémie en se liant directement à FOXO1 et en promouvant la glycolyse régulée par FOXO1. La surexpression de FOXO1 a démontré qu'elle inverse les phénotypes induits par l'inhibition de RBPMS, aussi bien dans les cellules leucémiques que dans les modèles murins. Nous avons également conçu un inhibiteur spécifique de RBPMS ayant des effets thérapeutiques dans des modèles xénogreffes dérivés de patients AML (PDX). Nous soulignons donc RBPMS comme une cible médicamenteuse prometteuse pour la thérapie de la leucémie.