Le PROTAC recrutant MDM2 offre une activité antiproliférative supérieure et synergique via la dégradation simultanée de BRD4 et la stabilisation de p53

Bien que le nombre de protéines efficacement ciblées pour la dégradation post-traductionnelle par PROTAC ait considérablement augmenté, le nombre de ligases E3 exploitées avec succès pour y parvenir a été limité à celles pour lesquelles des ligands de petites molécules ont été découverts. Bien que la ligase E3 MDM2 soit liée à la classe de ligands de petites molécules nutlin, il existe peu de PROTAC basés sur nutlin. Puisqu'un PROTAC basé sur nutlin devrait à la fois réduire son protéine cible et réguler à la hausse le suppresseur de tumeur p53, nous avons examiné la capacité d'un tel PROTAC à diminuer la viabilité des cellules cancéreuses. Un PROTAC basé sur nutlin, dégradant BRD4, A1874, a pu dégrader sa protéine cible de 98 % avec une puissance nanomolaire. Étant donné la capacité complémentaire d'A1874 à stabiliser p53, nous avons découvert que le PROTAC basé sur nutlin était plus efficace pour inhiber la prolifération de nombreuses lignées cellulaires cancéreuses avec p53 de type sauvage que ce qu'était un PROTAC utilisant VHL correspondant avec une puissance et une efficacité similaires pour dégrader BRD4. C'est le premier rapport d'un PROTAC dans lequel le ligand de la ligase E3 et l'ogive ciblante se combinent pour exercer un effet antiprolifératif synergique. Notre étude met en lumière le potentiel inexploité qui pourrait être libéré en élargissant le répertoire des ligases E3 qui peuvent être recrutées par PROTAC. SIGNIFICATIF : Ces résultats présentent le premier PROTAC basé sur MDM2 ciblant BRD4 qui possède des activités biologiques puissantes, distinctes et synergétiques associées aux deux extrémités de cette molécule hétérobifonctionnelle.