Le récepteur de la prostaglandine E2 EP4 régule l'inflammation liée à l'obésité et la sensibilité à l'insuline

Avec l'augmentation du poids corporel, les macrophages s'accumulent dans le tissu adipeux. Là, les macrophages activés sécrètent de nombreux cytokines et chimiokines pro-inflammatoires, donnant lieu à une inflammation chronique et une résistance à l'insuline. La prostaglandine E2 supprime l'activation des macrophages via EP4; cependant, le rôle du signalement EP4 dans la résistance à l'insuline et le diabète de type 2 reste inconnu. Dans cette étude, nous avons traité des souris db/db avec un agoniste sélectif EP4, ONO-AE1-329, pendant 4 semaines pour explorer le rôle du signalement EP4 dans l'inflammation liée à l'obésité in vivo. L'administration de l'agoniste EP4 n'a pas affecté la prise de poids ou l'apport alimentaire ; cependant, dans le groupe traité avec l'agoniste EP4, la tolérance au glucose et la résistance à l'insuline ont été significativement améliorées par rapport au groupe traité avec le véhicule. De plus, l'administration de l'agoniste EP4 a inhibé l'accumulation de macrophages positifs F4/80 et la formation de structures en couronne dans le tissu adipeux blanc, et les adipocytes étaient significativement plus petits. Le traitement par l'agoniste EP4 a augmenté le nombre de macrophages anti-inflammatoires M2, et dans la fraction vasculaire stromale du tissu adipeux blanc, qui inclut les macrophages, il a considérablement diminué les niveaux de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires. En outre, l'activation d'EP4 a augmenté l'expression de l'adiponectine et des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxydases dans le tissu adipeux blanc. Ensuite, nous avons examiné in vitro un essai de polarisation M1/M2 pour étudier l'impact du signalement EP4 sur la détermination des phénotypes fonctionnels des macrophages. Le traitement avec l'agoniste EP4 a amélioré la polarisation M2 dans les macrophages péritonéaux de type sauvage, tandis que les macrophages déficients en EP4 étaient moins susceptibles à la polarisation M2. Il convient de noter que l'antagonisme de l'activité des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxydases δ a suppliqué le signalement EP4 médié par le changement vers la polarisation des macrophages M2. Ainsi, nos résultats démontrent que le signalement EP4 joue un rôle essentiel dans l'inflammation du tissu adipeux liée à l'obésité et la résistance à l'insuline en régulant le recrutement et la polarisation des macrophages. L'activation du signalement EP4 promet de traiter l'obésité et le diabète de type 2.