Nouveaux mécanismes pour inhiber la semence du réservoir VIH en utilisant des inhibiteurs de Jak

Malgré les avancées dans le traitement de l'infection par le VIH avec les ART, élucider des stratégies pour surmonter la persistance du VIH, y compris le blocage de l'établissement, du maintien et de l'expansion du réservoir viral, reste un défi. L'homéostasie des cellules T est un moteur majeur de la persistance du VIH. Les cytokines impliquées dans la régulation de l'homéostasie des cellules T mémoire, le principal hub du réservoir VIH, déclenchent la voie Jak-STAT. Nous avons évalué la capacité du tofacitinib et du ruxolitinib, deux inhibiteurs de Jak approuvés par la FDA, à bloquer la semence et le maintien du réservoir VIH in vitro. Nous fournissons une démonstration directe de l'implication de la voie Jak-STAT dans la persistance du VIH in vivo, ex vivo, et in vitro ; pSTAT5 est fortement corrélé aux niveaux accrus d'ADN viral intégré in vivo, et in vitro les inhibiteurs de Jak réduisent la fréquence des cellules T CD4+ abritant de l'ADN VIH intégré. Nous montrons que les inhibiteurs de Jak bloquent la production virale des cellules infectées, inhibent la réactivation virale induite par les cytokines du récepteur γ-C (IL-15) à partir de réserves latentes, empêchant ainsi la transmission de particules infectieuses aux cellules T activées par les témoins. Ces résultats montrent que la dérégulation de la voie Jak-STAT est associée à la persistance virale in vivo, et que les inhibiteurs de Jak ciblent des événements clés en aval de la liaison des cytokines γ-C (IL-2, IL-7 et IL-15) à leurs récepteurs, impactant l'ampleur du réservoir VIH dans tous les sous-ensembles de cellules T CD4 mémoire in vitro et ex vivo. Les inhibiteurs de Jak représentent une modalité thérapeutique pour prévenir des événements clés de l'activation des cellules T qui régulent la persistance du VIH et, ensemble, un blocage spécifique et puissant de ces événements pourrait être intégré aux futures stratégies curatives.