Simulations de dynamique moléculaire pour étudier les influences des mutations d'acides aminés sur les structures tridimensionnelles des protéines de cytochrome P450 2D6.1, 2, 10, 14A, 51 et 62

De nombreux mutants naturels de l'enzyme métabolique des médicaments cytochrome P450 (CYP) 2D6 ont été rapportés. Étant donné que les activités enzymatiques de nombreux mutants diffèrent de celles du type sauvage, le polymorphisme génétique de CYP2D6 joue un rôle important dans le métabolisme des médicaments. Dans cette étude, les simulations de dynamique moléculaire du type sauvage et des mutants de CYP2D6, CYP2D6.1, 2, 10, 14A, 51 et 62 ont été réalisées, et les prédictions des structures statiques et dynamiques au sein de celles-ci ont été effectuées. Dans le mutant CYP2D6.10, 14A et 61, les propriétés dynamiques de la boucle F-G, qui est l'un des composants du canal d'accès du site actif de CYP2D6, étaient différentes de celles du type sauvage. La boucle F-G agissait comme le "hublot" du canal, qui était fermé dans ces mutants. La structure de CYP2D6.51 n'a pas convergé lors de la simulation, ce qui a indiqué que la structure tridimensionnelle de CYP2D6.51 était largement différente de celle du type sauvage. De plus, le réseau d'interactions intramoléculaires de CYP2D6.10, 14A et 61 était différent de celui du type sauvage, et il est considéré que ces changements structurels sont la raison de la diminution ou de la perte des activités enzymatiques. D'autre part, les propriétés statiques et dynamiques de CYP2D6.2, dont l'activité était normale, n'étaient pas considérablement différentes de celles du type sauvage.