Les statines réduisent la protéine C-réactive induite par l'interleukine-6 dans les hépatocytes humains

OBJECTIF : En plus de son rôle prédictif dans la détermination du risque cardiovasculaire, la protéine C-réactive (CRP) peut exercer des effets proathérogènes directs par ses propriétés pro-inflammatoires. La CRP est principalement produite par les hépatocytes en réponse à l'interleukine-6 (IL-6) et est ensuite libérée dans la circulation systémique. Les inhibiteurs de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl (HMG)-coenzyme A (CoA) réductase, ou statines, réduisent significativement les événements cardiovasculaires et la mortalité chez les patients avec ou sans maladie coronarienne et réduisent les niveaux plasmatiques de CRP chez les humains. Cependant, le mécanisme par lequel les statines réduisent les niveaux plasmatiques de CRP reste inconnu. MÉTHODES ET RÉSULTATS : Dans cette étude, nous rapportons que les statines limitent à la fois les niveaux de protéine et d'ARN de la CRP induite par IL-6 dans les hépatocytes humains. Ces effets sont inversés par la l-mévalonate et imités par un inhibiteur de la géranylgéranyltransférase. La production de CRP induite par IL-6 nécessite la liaison de l'IL-6 à ses récepteurs correspondants, ce qui entraîne l'activation et la phosphorylation du facteur de transcription STAT3. Nous apportons des preuves que les statines réduisent cette phosphorylation induite par IL-6 de STAT3 dans les hépatocytes. CONCLUSIONS : Ces résultats démontrent que les statines réduisent la production de CRP induite par IL-6 directement dans les hépatocytes via l'inhibition de la géranylgéranylation des protéines. Nous montrons également que les statines agissent par l'inhibition de la phosphorylation de STAT3. Ces résultats fournissent de nouvelles preuves des propriétés anti-inflammatoires directes des statines et offrent de nouvelles perspectives mécanistiques sur leurs bénéfices cliniques.