Agonistes de STING comme thérapies contre le cancer

L'interrogation de la résistance intrinsèque et adaptative à l'immunothérapie contre le cancer a identifié le manque de présentation d'antigène et de signalisation de l'interféron de type I comme des biomarqueurs de tumeurs non inflammées par les T-lymphocytes et de progression clinique. Une myriade d'études précliniques a impliqué la voie cGAS/gène stimulateur d'interféron (STING), une voie de détection de l'ADN cytosolique qui déclenche l'activation des interférons de type I et d'autres cytokines inflammatoires, dans la réponse immunitaire de l'hôte contre les tumeurs. La voie STING est également de plus en plus comprise comme ayant d'autres fonctions anti-tumorales, telles que la modulation de la vascularisation et l'augmentation de l'immunité adaptative via le soutien du développement des structures lymphoïdes tertiaires. De nombreux agonistes STING naturels et synthétiques ont été développés cliniquement, la première génération de dinucléotides cycliques délivrés intra-tumoraux démontrant une sécurité mais seulement une activité systémique modeste. Le développement d'agonistes STING plus puissants et sélectifs, ainsi que de nouveaux systèmes de délivrance qui permettraient une inflammation durable dans le microenvironnement tumoral, pourrait potentiellement augmenter les taux de réponse aux approches d'immunothérapie actuelles et surmonter la résistance acquise. Dans cette revue, nous nous concentrerons sur les derniers développements des thérapies ciblées sur STING et fournirons une mise à jour sur le développement clinique et l'application des agonistes STING administrés seuls ou en combinaison avec un blocage des points de contrôle immunitaires ou d'autres approches.