Les dommages des microglies dans le syndrome de Rett affectent les dendrites et les synapses par la libération accrue de glutamate

Le gène MECP2, lié à l'X et codant pour le facteur épigénétique protéine-2 liant le méthyle-CpG, est muté dans le syndrome de Rett (RTT) et exprimé de manière aberrante dans l'autisme. La plupart des enfants touchés par le RTT sont des femmes hétérozygotes Mecp2(-/+) dont la fonction cérébrale est altérée postnatale en raison d'une carence en MeCP2. Des études récentes suggèrent un rôle des glies dans la cause du dysfonctionnement neuronal via un effet non autonome dans le RTT. Ici, nous rapportons une activité neurotoxique puissante dans le milieu conditionné (MC) obtenu à partir de microglies nulles Mecp2. Les neurones hippocampiques traités avec le MC des microglies nulles Mecp2 montraient une morphologie dendritique anormale, raccourcie et en perles, ainsi que des signes de perturbation des microtubules et de dommages aux composants glutamatergiques postsynaptiques dans les 24 heures. Nous avons identifié que le facteur toxique dans le MC est le glutamate, parce que (1) les microglies nulles Mecp2 ont libéré un niveau cinq fois supérieur de glutamate, (2) le blocage de la synthèse du glutamate microglial par un inhibiteur de glutaminase a annulé l'activité neurotoxique, (3) le blocage de la libération de glutamate microglial par des bloqueurs d'hémichanaux de jonction gap a annulé l'activité neurotoxique, et (4) les antagonistes des récepteurs de glutamate ont bloqué la neurotoxicité du MC des microglies nulles Mecp2. Nous avons également identifié que les niveaux accrus de glutaminase et de connexine 32 dans les microglies nulles Mecp2 sont responsables de l'augmentation de la production et de la libération de glutamate, respectivement. En revanche, le MC de cultures d'astrocytes nulles Mecp2 de haute pureté n'a montré aucun effet toxique. Nos résultats suggèrent que les microglies peuvent influencer le début et la progression du RTT et que la synthèse ou la libération de glutamate par les microglies pourrait être une cible thérapeutique pour le RTT.