Des études fonctionnelles indiquent que l'amantadine se lie au pore du canal ionique sélectif aux protons M2 du virus influenza A

Les virus influenza A et B contiennent des canaux ioniques sélectifs aux protons, A/M2 et BM2, respectivement, et l'activité du canal A/M2 est inhibée par les médicaments amantadine et son dérivé méthylé rimantadine. La structure du domaine transmembranaire formant le pore a été déterminée à la fois par cristallographie aux rayons X Stouffer et al. (2008) Nature 451:596-599 et par des méthodes de RMN Schnell and Chou (2008) Nature 451:591-595. Alors que la structure cristalline indique une seule molécule d'amantadine dans le pore du canal, les données de RMN montrent quatre molécules de rimantadine liées à l'extérieur des hélices vers le côté cytoplasmique de la membrane. La liaison du médicament comprend des interactions avec les résidus 40-45 avec une liaison hydrogène polaire entre la rimantadine et le résidu d'acide aspartique 44 (D44) qui semble être importante. Ces deux sites distincts de liaison du médicament ont conduit à deux mécanismes d'inhibition médicamenteuse incompatibles. Nous avons muté D44 et R45 en alanine, car ces mutations sont susceptibles d'interférer avec la liaison de la rimantadine et d'aboutir à un canal insensible au médicament. Cependant, le canal D44A s'est révélé sensible à l'amantadine lorsqu'il a été mesuré par des enregistrements électrophysiologiques dans des ovocytes de Xenopus laevis et dans des cellules de mammifères, ainsi que lorsque les mutations D44 et R45 ont été introduites dans le génome du virus influenza. De plus, la transplantation des résidus 24-36 du pore de A/M2 dans BM2 a généré un canal ionique chimérique activé par le pH qui était partiellement inhibé par l'amantadine. Ainsi, prises dans leur ensemble, nos données fonctionnelles suggèrent que la liaison de l'amantadine/rimantadine à l'extérieur du pore du canal n'est pas le site principal associé à l'inhibition pharmacologique du canal ionique A/M2.