Paramètres de conception et de sélection pour accélérer la découverte de nouveaux ligands de tomographie par émission de positons (PET) du système nerveux central et leur application dans le développement d'un nouveau ligand PET de phosphodiestérase 2A.

Pour accélérer la découverte de nouveaux ligands de tomographie par émission de positons (PET) à base de petites molécules pour le système nerveux central (SNC), nous avons cherché à définir un espace de propriétés qui faciliterait la conception et la priorisation des ligands, offrant ainsi une plus grande probabilité de succès pour le développement de nouveaux ligands PET. Dans ce but, nous avons construit une base de données composée de 62 ligands PET qui ont réussi à atteindre la clinique et de 15 radioligands qui ont échoué en fin de développement comme témoins négatifs. Une analyse systématique de ces ligands a identifié un ensemble de paramètres préférés pour les propriétés physicochimiques, la perméabilité cérébrale et la liaison non spécifique (NSB). Ces paramètres préférés ont ensuite été appliqués à plusieurs programmes et ont conduit au développement réussi de nouveaux ligands PET avec des ressources et des délais réduits. Cette stratégie est illustrée ici par la découverte du nouveau ligand PET de phosphodiestérase 2A (PDE2A) 4- (3- (18) Ffluoroazetidin-1-yl) -7-méthyl-5-1-méthyl-5-4- (trifluorométhyl) phényl-1H-pyrazol-4-ylimidazo5, 1-f1, 2, 4triazine, (18) FPF-05270430 (5).