Preuves de structures β-feuilletées novatrices dans les fibrilles β-amyloïdes mutantes de l'Iowa

La mutation Asp23-to-Asn au sein de la séquence codante de la bêta-amyloïde, appelée la mutation de l'Iowa, est associée à un début précoce, à la maladie d'Alzheimer familiale et à l'angiopathie amyloïde cérébrale, dans laquelle les patients développent des plaques neuritiques et un dépôt vasculaire massif principalement du peptide mutant. Nous avons examiné le peptide mutant, D23N-Abeta40, par microscopie électronique, diffraction des rayons X et spectroscopie RMN à l'état solide. D23N-Abeta40 forme des fibrilles considérablement plus rapidement que le peptide de type sauvage (k = 3,77 x 10^(-3) min^(-1) et 1,07 x 10^(-4) min^(-1) pour D23N-Abeta40 et le peptide de type sauvage WT-Abeta40, respectivement) et sans phase de retard. La microscopie électronique montre que D23N-Abeta40 forme des fibrilles avec plusieurs morphologies. La diffraction des rayons X montre un motif croisé-beta, avec une réflexion nette à 4,7 A et une réflexion large à 9,4 A, qui est notablement plus petite que la valeur pour les fibrilles WT-Abeta40 (10,4 A). Les mesures de RMN à l'état solide indiquent un polymorphisme au niveau moléculaire des fibrilles, avec seulement une minorité des fibrilles D23N-Abeta40 contenant la structure en feuillet beta parallèle superposée, que l'on trouve généralement dans les fibrilles WT-Abeta40 et la plupart des autres fibrilles amyloïdes. Des structures de feuillet beta antiparallèles dans la majorité des fibrilles sont indiquées par des mesures de distances intermoléculaires à travers les couplages dipôle-dipôle (13)C-(13)C et (15)N-(13)C. Une possibilité intrigante existe quant à la relation entre la structure aberrante des fibrilles D23N-Abeta40 et l'image clinique vasculotrope inhabituelle chez ces patients.