Développement de transporteurs d'oxygène à base d'hémoglobine recombinante

SIGNIFICAT : La pénurie mondiale de sang a généré une demande significative d'alternatives au sang total et aux globules rouges concentrés pour une utilisation en thérapie transfusionnelle. Une de ces alternatives implique l'utilisation d'hémoglobine (Hb) recombinante acellulaire comme transporteur d'oxygène. AVANCÉES RÉCENTES : De grandes quantités d'Hb humaine recombinante peuvent être exprimées et purifiées à partir d'Escherichia coli transgénique. La convenance physiologique de ce matériel peut être améliorée en utilisant des stratégies d'ingénierie des protéines pour aborder des problèmes spécifiques d'efficacité et de toxicité. La mutagenèse de l'Hb peut (i) ajuster l'affinité pour le dioxygène sur un intervalle de 100 fois, (ii) réduire le scavenging de l'oxyde nitrique (NO) de plus de 30 fois sans compromettre la liaison au dioxygène, (iii) ralentir le taux d'auto-oxydation, (iv) ralentir le taux de perte d'hémine, (v) entraver la dissociation des sous-unités, et (vi) diminuer la dénaturation irréversible des sous-unités. La production d'Hb recombinante est potentiellement illimitée et soumise aux bonnes pratiques de fabrication actuelles, mais peut être restreinte par le coût. Les transporteurs d'O(2) basés sur Hb acellulaire ont une durée de vie supérieure par rapport aux globules rouges, sont universellement compatibles et offrent une alternative pour les patients pour qui aucun autre produit sanguin n'est disponible ou acceptable. QUESTIONS CRITIQUES : Les objectifs restants incluent l'augmentation de la stabilité de l'Hb, la mitigation de la réactivité oxydative catalysée par le fer et centrée sur le fer, la réduction du taux de perte d'hémine, et la baisse des coûts d'expression et de purification. Bien que de nombreuses mutations et modifications chimiques aient été proposées pour aborder ces problèmes, l'ensemble précis des mutations n'a pas encore été identifié. ORIENTATIONS FUTURES : De futures études visent à sélectionner diverses combinaisons de mutations pouvant réduire le scavenging de NO, l'auto-oxydation, la dégradation oxydative et la dénaturation sans compromettre la livraison d'O(2), puis à étudier leur convenance et leur sécurité in vivo.