Tétrafomyltrisazine et méthylation de la guanine de l'ADN hépatique induite par l'hydrazine

L'hydrazine induit la méthylation de la guanine de l'ADN des organes cibles ; le mécanisme de méthylation a été proposé comme impliquant la réaction de l'hydrazine avec le formaldéhyde endogène. Un produit de condensation possible de l'hydrazine et du formaldéhyde est le tétrafomyltrisazine (TFT). Le TFT administré à des rats Sprague-Dawley a produit de la 7-méthylguanine et de l'O6-méthylguanine dans l'ADN hépatique à des taux de formation et des temps jusqu'à des niveaux maximaux de méthylguanine similaires à ceux observés après l'administration d'hydrazine. Cependant, l'administration de TFT a entraîné des quantités de méthylguanines supérieures à celles de l'hydrazine sur une base molaire, suggérant que le TFT est peut-être un intermédiaire plus proximal dans la méthylation induite par l'hydrazine. L'activation métabolique du TFT et de l'hydrazine-plus-formaldéhyde vers des intermédiaires méthylants était détectable dans des systèmes in vitro contenant aussi peu que 0,2 mM de TFT ou 1 mM d'hydrazine-plus-formaldéhyde, les concentrations les plus basses testées jusqu'à présent. L'autre produit de condensation majeur de l'hydrazine et du formaldéhyde, le formaldazine, a également méthylé l'ADN hépatique in vivo, mais ce polymère se forme dans des conditions qui ne seraient pas attendues lors de l'administration in vivo d'hydrazine. Un nouveau chemin est proposé pour la génération d'un carbocation dans les hépatocytes exposés à l'hydrazine, consistant en la condensation de l'hydrazine et du formaldéhyde pour former du TFT ou du formaldazine et/ou du formaldéhyde hydroxyméthylhydrazone et implique le méthylazométhanol comme intermédiaire.