Le recrutement du récepteur des glucocorticoïdes de l'histone désacétylase 2 inhibe l'acétylation de l'histone H4 induite par l'interleukine-1β sur les lysines 8 et 12

Nous avons examiné la capacité de la dexaméthasone à réguler l'expression génique induite par l'interleukine-1beta (IL-1beta), l'activité de l'histone acétyltransférase (HAT) et de l'histone désacétylase (HDAC). De faibles concentrations de dexaméthasone (10(-10) M) répriment l'expression du facteur de stimulation des colonies megakaryocyte/macrophage (GM-CSF) stimulée par l'IL-1beta et ne stimulent pas l'expression de l'inhibiteur protéinase des leucocytes sécrétoires. La dexaméthasone (10(-7) M) et l'IL-1beta (1 ng/ml) stimulent toutes deux l'activité HAT mais montrent un schéma différent d'acétylation de l'histone H4. La dexaméthasone cible les lysines K5 et K16, tandis que l'IL-1beta cible K8 et K12. De faibles concentrations de dexaméthasone (10(-10) M), qui ne transactivent pas, répriment l'acétylation K8 et K12 stimulée par l'IL-1beta. En utilisant des essais d'immunoprécipitation de la chromatine, nous montrons que la dexaméthasone inhibe l'enrichissement du promoteur GM-CSF associé à K8 acétylé dans un manner dépendant de la concentration. Ni l'IL-1beta ni la dexaméthasone n'ont provoqué d'association du promoteur GM-CSF aux résidus K5 acétylés. De plus, nous montrons que le GR agit à la fois comme un inhibiteur direct de l'activité HAT associée à la protéine de liaison CREB (CBP) et en recrutant HDAC2 au complexe HAT p65-CBP. Cette action n'implique pas de synthèse de novo de la protéine HDAC ou d'expression altérée de CBP ou de facteur associé p300/CBP. Ce mécanisme de répression par les glucocorticoïdes est nouveau et établit que l'inhibition de l'acétylation des histones est un niveau de contrôle supplémentaire de l'expression génique inflammatoire. Cela suggère en outre que la manipulation pharmacologique d'un statut d'acétylation spécifique des histones est une approche potentiellement utile pour le traitement des maladies inflammatoires.