La déacétylase dépendante du NAD+ Hst1p contrôle la biosynthèse et les niveaux cellulaires de NAD+ chez Saccharomyces cerevisiae

Le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD(+)) joue des rôles clés dans les réactions de transport d'électrons, en tant que substrat pour la poly(ADP-ribose) polymérase et les déacétylases de protéines dépendantes du NAD(+). Dans ces deux derniers processus, le NAD(+) est consommé et converti en ADP-ribose et en nicotinamide. Les niveaux de NAD(+) peuvent être maintenus par la régénération du NAD(+) à partir de nicotinamide via une voie de récupération ou par la synthèse de novo du NAD(+) à partir de tryptophane. Les deux voies sont conservées des levures aux humains. Nous décrivons un rôle critique de la déacétylase dépendante du NAD+, Hst1p, en tant que capteur des niveaux de NAD(+) et régulateur de la biosynthèse du NAD(+). À l'aide de matrices d'expression génique, nous montrons que les états de faible NAD(+) induisent spécifiquement les gènes de biosynthèse de novo de NAD(+), tandis que les gènes de la voie de récupération restent inchangés. L'activité de déacétylase dépendante du NAD+ de Hst1p réprime les gènes de biosynthèse de novo de NAD(+) en l'absence de nouvelle synthèse protéique, suggérant un effet direct. Le partenaire de liaison connu de Hst1p, Sum1p, est présent sur les promoteurs des gènes de biosynthèse de NAD(+) hautement inductibles. L'élimination de la répression médiée par HST1 de la voie de biosynthèse de novo du NAD(+) conduit à une augmentation des niveaux cellulaires de NAD(+). L'analyse de la matrice d'expression génique montre que la réduction des niveaux cellulaires de NAD(+) affecte préférentiellement les gènes régulés par Hst1p par rapport aux gènes régulés par d'autres déacétylases dépendantes du NAD+ (Sir2p, Hst2p, Hst3p et Hst4p). Des expériences in vitro montrent que Hst1p a une affinité relativement faible pour le NAD(+) par rapport à d'autres enzymes dépendantes du NAD(+). Ces résultats suggèrent que Hst1p sert de capteur cellulaire de NAD(+) qui surveille et régule les niveaux cellulaires de NAD(+).