L'haploinsuffisance de GATA2 causée par des mutations dans un élément intronique conservé entraîne le syndrome MonoMAC

Des rapports précédents sur les mutations de GATA2 ont été axés sur la région codante du gène ou sur des délétions complètes du gène. Nous avons récemment identifié 2 patients avec des mutations d'insertion/délétion nouvelles, prédites pour entraîner une dégradation médiée par le nonsense de l'ARNm, suggérant l'haploinsuffisance comme mécanisme de la maladie déficiente en GATA2. Nous avons donc dépisté des patients sans lésions exoniques identifiées pour des mutations au sein des régions non codantes conservées et des régions introniques. Nous avons découvert 1 patient avec une mutation de délétion intronique, 4 patients avec des mutations ponctuelles dans un élément intronique conservé, et 3 patients avec une transcription réduite ou absente d'un allèle. Toutes les mutations ont affecté la transcription de GATA2. L'analyse du cDNA de longueur complète a fourni des preuves d'une expression réduite des allèles mutants. La délétion intronique et les mutations ponctuelles ont considérablement réduit l'activité du régulateur de l'intron 5. L'analyse de 512 gènes du système immunitaire a révélé des profils d'expression similaires chez tous les patients cliniquement affectés et des niveaux réduits de transcrits GATA2. Ces mutations soutiennent fortement la nature haploinsuffisante de la déficience en GATA2 et identifient les mécanismes et cibles transcriptionnels qui mènent au syndrome MonoMAC.