La toxicité immunologique, mais pas l'efficacité anti-tumorale, des immunothérapies anti-CD40 et anti-CD137 dépend de la microbiote intestinale

Les anticorps agonistes immunitaires (AAI) sont des immunothérapies prometteuses qui ciblent des récepteurs co-stimulateurs pour induire des réponses immunitaires anti-tumorales puissantes, en particulier lorsqu'ils sont combinés avec des inhibiteurs de points de contrôle. Malheureusement, leur traduction clinique est entravée par de graves toxicités immunitaires à doses limitantes, y compris des lésions hépatiques de haut grade et parfois mortelles, le syndrome de libération de cytokines (SLC) et la colite. Nous montrons que la toxicité immunologique, induite par les AAI anti-CD40 et anti-CD137, dépend de la microbiote intestinale. Des souris sans germes ou traitées aux antibiotiques ont une colite, un SLC et des lésions hépatiques significativement réduits après traitement par les AAI par rapport aux souris conventionnelles ou aux souris sans germes recolonisées par transplantation de microbiote fécal. Le signalement MyD88 est requis pour le SLC induit par les AAI et pour les lésions hépatiques induites par anti-CD137, mais pas par anti-CD40. Il est important de noter que le traitement antibiotique n'altère pas l'efficacité anti-tumorale des AAI, seul ou en combinaison avec anti-PD1. Nos résultats suggèrent que des thérapies ciblées sur la microbiote pourraient surmonter la toxicité induite par les AAI sans altérer leur activité anti-tumorale.