Nouveaux inhibiteurs de la déméthylase des histones LSD1 ciblent sélectivement les cellules cancéreuses possédant des propriétés de cellules souches pluripotentes

La modification des histones détermine les motifs épigénétiques de l'expression génique, la méthylation de l'histone H3 au lysine 4 (H3K4) étant souvent associée à des promoteurs actifs. LSD1/KDM1 est une déméthylase des histones qui supprime l'expression génique en convertissant l'H3K4 diméthylé en H3K4 monométhylé et non méthylé. LSD1 est essentiel au développement des métazoaires, mais ses fonctions physiopathologiques dans le cancer restent principalement non caractérisées. Dans cette étude, nous avons développé des petits inhibiteurs bioactifs spécifiques de LSD1 qui augmentent la méthylation de l'H3K4 et désactivent les gènes épigénétiquement réprimés in vivo. Fait frappant, ces composés ont inhibé la prolifération de cellules cancéreuses pluripotentes, y compris des tératocarcinomes, des carcinomes embryonnaires et des séminomes ou des cellules souches embryonnaires exprimant les marqueurs de cellules souches Oct4 et Sox2, tout en affichant des effets minimaux d'inhibition de la croissance sur les cellules cancéreuses non pluripotentes ou les cellules somatiques normales. L'interférence à ARN médiée par un knockdown de l'expression de LSD1 a reproduit ces effets, confirmant la spécificité des petites molécules et établissant davantage le degré élevé de sensibilité et de sélectivité des cellules cancéreuses pluripotentes à l'ablation de LSD1. En soutien à ces résultats, nous avons constaté que le niveau de protéine LSD1 est fortement élevé dans les cellules cancéreuses pluripotentes et dans les tissus de séminome testiculaire humain exprimant Oct4. En utilisant ces nouveaux inhibiteurs chimiques comme sondes, nos découvertes établissent LSD1 et la méthylation de l'histone H3K4 comme des cibles épigénétiques essentielles et sélectives du cancer dans des cellules cancéreuses ayant des propriétés de cellules souches pluripotentes.