Marqueurs d'expression génique des leucocytes infiltrants tumoraux

CONTEXTE : Les tests de l'abondance des populations de cellules immunitaires dans le microenvironnement tumoral promettent d'informer la recherche en oncologie immunitaire et le choix de l'immunothérapie pour des patients individuels. Nous proposons de mesurer l'abondance intratumorale de diverses populations de cellules immunitaires par expression génique. Contrairement à l'IHC et à la cytométrie en flux, les tests d'expression génique fournissent un contenu d'information élevé à partir d'un flux de travail cliniquement pratique. Des études précédentes sur l'expression génique dans des cellules immunitaires purifiées ont rapporté des centaines de gènes montrant un enrichissement dans un seul type cellulaire, mais l'utilité de ces gènes dans des échantillons tumoraux est inconnue. Nous utilisons des motifs de co-expression dans de grands ensembles de données d'expression génique tumorale pour évaluer les listes de gènes marqueurs de types cellulaires précédemment signalées, éliminer de nombreux faux positifs et identifier un sous-ensemble de gènes marqueurs de haute confiance. MÉTHODES : À l'aide d'un nouvel outil statistique, nous utilisons des motifs de co-expression dans 9986 échantillons de The Cancer Genome Atlas (TCGA) pour évaluer les gènes marqueurs de types cellulaires précédemment signalés. Nous comparons les scores des cellules immunitaires dérivés de ces gènes aux mesures issues de la cytométrie en flux et de l'immunohistochimie. Nous caractérisons la reproductibilité de nos scores cellulaires dans des exécutions répliquées d'ARN extrait de tissu tumoral FFPE. RÉSULTATS : Nous identifions une liste de 60 gènes marqueurs dont les niveaux d'expression mesurent 14 populations de cellules immunitaires. Les scores de types cellulaires calculés à partir de ces gènes sont concordants avec les lectures de cytométrie en flux et d'IHC, montrent une haute reproductibilité dans des échantillons d'ARN répliqués issus de tissus FFPE et permettent des analyses détaillées de la réponse immunitaire antitumorale dans TCGA. Dans un ensemble de données d'immunothérapie, ils séparent les répondeurs et les non-répondeurs dès le début du traitement et fournissent une image complexe des effets de l'inhibition des checkpoints. La plupart des gènes précédemment rapportés comme étant enrichis dans un seul type cellulaire présentent des motifs de co-expression non cohérents avec la spécificité du type cellulaire. CONCLUSIONS : En raison de leur jeu de gènes concis, de leur simplicité computationnelle et de leur utilité dans les échantillons tumoraux, ces signatures génétiques de types cellulaires peuvent être utiles dans de futures recherches de découverte et dans des essais cliniques pour comprendre comment les tumeurs et l'intervention thérapeutique façonnent la réponse immunitaire.